Extracto
Aplicaciones
El objetivo de este estudio prospectivo estudio fue evaluar si [
18 F] FDG-PET /CT, realizado dentro de las dos semanas de iniciar el tratamiento con erlotinib puede predecir la respuesta tumoral definida por RECIST 1.1 criterios después de 8 semanas de tratamiento en pacientes con inoperable (estadio IIIA a IV) no pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
pacientes y métodos
Tres [
18 F] Las exploraciones PET-FDG /TC fueron adquiridas en 12 pacientes antes de (5 ± 4 días) y después de las 9 ± 3 días (principios de PET) y 60 ± 6 días (PET) a finales de la terapia erlotinib. Evaluación convencional, que incluye al menos una TC de tórax (línea de base frente al cabo de 8 semanas de tratamiento), se realizó de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. Cambio en [
18 F] FDG captación se comparó con la respuesta convencional, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (OS).
Resultados
Mediante el uso de análisis ROC, la área bajo la curva para la predicción de la enfermedad no progresiva metabólica (MNP) a principios de PET fue de 0,86 (IC del 95%, 0,62 a 1,1 p = 0,04) en un punto de corte de la reducción del 21,6% en el máximo estandarizado de captación Valor (SUVmáx) . Esto clasifica correctamente 11/12 pacientes (7 con enfermedad progresiva verdadera; 4 con enfermedad no progresiva verdadera; 1 con enfermedad progresiva falsa). la enfermedad no progresiva después de 8 semanas de tratamiento según los criterios RECIST 1.1 fue significativamente más frecuente en los pacientes clasificados MNP (p = 0,01, prueba exacta de Fisher). MNP pacientes mostraron PFS prolongada (HR = 0,27; IC del 95%, 0,04 a la 0,59; P & lt; 0,01) y OS (HR = 0,34; IC del 95%, 0,06 a la 0,84; P = 0,03). El análisis de PET finales proporcionan resultados concordantes.
Conclusión
La respuesta morfológica, SLP y la SG la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas se puede predecir por [
18 F] FDG-PET /CT escanear dentro de 2 semanas después de iniciar el tratamiento con erlotinib
Visto:. Hachemi H, O Couturier, Vervueren L, P Fosse, Lacœuille M, Urban T, et al. (2014) [
18 F] FDG por emisión de positrones dentro de dos semanas de iniciar la terapia Erlotinib pueden predecir la respuesta de células no pequeñas cáncer de pulmón pacientes. PLoS ONE 9 (2): e87629. doi: 10.1371 /journal.pone.0087629
Editor: Pankaj K. Singh, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: Septiembre 29, 2013; Aceptado: December 26, 2013; Publicado: 5 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Hachemi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de cáncer relacionados muerte en tanto [1] Europa y los Estados Unidos de América. [2] las formas más comunes de cáncer de pulmón son el cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) subtipos histológicos. La quimioterapia sistémica ha contribuido a una mejora significativa en la terapia de NSCLC, pero el progreso parece haberse estancado. [3], [4] Durante la última década, un mejor conocimiento de las vías celulares ha permitido el desarrollo de nuevas terapias basadas en CPNM-conducción genética anormalidades. Las terapias dirigidas se han desarrollado para bloquear las vías celulares patológicos implicados en la supervivencia de células de cáncer, la proliferación y la metástasis. Factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) se sobreexpresa en NSCLC [5] y se ha estudiado ampliamente como una diana terapéutica potencial. Dos bloqueadores de receptor de EGF, gefitinib y erlotinib, han demostrado ser eficaces en el tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP inoperable que albergan mutaciones de EGFR-activación. [6], [7] Erlotinib también está autorizado después del fracaso de la quimioterapia previa y el mantenimiento la terapia. [8], [9]
en la práctica clínica, la evaluación de la respuesta tumoral se basa en los cambios en el tamaño del tumor, de acuerdo con los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud [10] o criterios RECIST. [11] , [12] Esta evaluación morfológica puede conducir a la subestimación de la eficacia de los agentes terapéuticos citostáticos tales como erlotinib que estabilizan la enfermedad en pacientes no mutada, mientras que los fármacos citotóxicos convencionales inducen la contracción de dimensiones del tumor en el caso de la respuesta del tumor. NSCLC evaluación del tamaño del tumor también puede ser difícil debido a atelectasia de pulmón normal. Las principales limitaciones de los métodos de imagen morfológica son su incapacidad para evaluar la respuesta al tratamiento en una etapa temprana y su incapacidad para identificar el cáncer en masas residuales después del tratamiento.
En pacientes con NSCLC, [
18 F] FDG PET ha sido reconocida como una herramienta adecuada estadificación [13], [14] y varios estudios también sugieren que el valor de captación estándar (SUV) tiene un valor pronóstico en NSCLC. [15], [16] el valor de SUV para la evaluación de Actualmente se está investigando la respuesta del tumor a la terapia dirigida. Se diseñó un estudio preliminar para evaluar la respuesta del tumor en pacientes con CPNM candidatos a ser tratados con erlotinib. El objetivo de este estudio prospectivo fue determinar si [
18 F] FDG-PET /CT, realiza varios días después de comenzar el tratamiento con erlotinib, podría predecir la respuesta tumoral definida por RECIST 1.1 criterios y [
18 F] FDG-PET /CT después de 8 semanas de tratamiento.
Materiales y Métodos
Los pacientes
Doce pacientes consecutivos elegibles con la fase III a IV NSCLC (7 adenocarcinomas, carcinomas de células grandes 3, 2 escamosas los carcinomas de células), en los que se indica la terapia erlotinib, se estudiaron en el hospital de la Universidad de Angers, Francia. La detección de mutaciones del receptor de EGF se llevó a cabo (características de los pacientes se muestran en la Tabla 1). Los criterios de elegibilidad fueron: histológicamente o citológicamente demostrado CPNM; estadio III /IV de la enfermedad no resecable o recurrencia de la enfermedad después de la cirugía; edad mayor de 18 años; enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional entre 0 a 2; una adecuada función de la médula ósea, la función del hígado y la función renal. Los pacientes no fueron incluidos si tenían enfermedades pulmonares previas tales como neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar identificado por el pecho Tomografía computarizada (TC) o la diabetes mellitus que podrían artefacto de imágenes PET. La esperanza de vida se prevé que sea más de 12 semanas. Erlotinib se administra por vía oral en una dosis de 150 mg /día en un estómago vacío hasta la progresión de la enfermedad clínica, toxicidad inaceptable o rechazo del paciente. El comité de ética médica del CHU de Angers aprobó el protocolo de estudio. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la inclusión de acuerdo con la regulación de las comisiones éticas médicas locales y de acuerdo con las directrices establecidas por la Declaración de la Asociación Médica Mundial de Helsinki.
Plan de trabajo (diseño del estudio)
[
18 F] de imagen /CT PET con FDG
Tres [
18 F] FDG se planificaron las exploraciones PET /CT:. PET1 antes de iniciar la terapia, PET2 dentro de 2 semanas después de comenzar la terapia y una tercera [
18 F] FDG PET /TC (PET3) 8 semanas después de iniciar el tratamiento con erlotinib.
exámenes de PET /TC se obtuvieron en el modo 2D desde el vértice hasta mediados de los muslos (5 minutos de emisión de exploración por posición de la cama con un promedio de 7 posiciones de la cama a los 15 cm (intervalos) Descubrimiento-ST, GE Healthcare, Francia). Los pacientes fueron instruidos para ayunar durante al menos 6 horas antes de la digitalización.
TC sin contraste se realizó desde la base del cráneo hasta los muslos superiores. parámetros de TC fueron de 120 kVp, 100 mAs, 0,8 segunda rotación, 3,27 mm de colimación rebanada, y Pitch 1.5.
CT datos fueron utilizados para la corrección de la atenuación, y las imágenes PET fueron reconstruidos por el algoritmo iterativo-2D estándar clínico (ordenados maximización de la expectativa subconjunto con 4 repeticiones y 16 subconjuntos; zoom 100%; tamaño de matriz de la imagen:. 128 × 128, y Gauss posterior a la suavización de 5 mm de anchura a media altura)
No hay correcciones para el efecto de volumen parcial , se aplicaron la masa corporal magra, o los niveles de glucosa en sangre.
evaluación convencional.
estadificación convencional y el seguimiento se realizaron de acuerdo a los estándares de atención. [11], [12] evaluación convencional incluida al menos la exploración clínica examen más TC realizado antes (CT1; 7 ± 6 días) y después de 8 semanas (CT2; 58 ± 8 días) que inician tratamiento con erlotinib. Ninguno de los pacientes fueron sometidos a TC adicional durante las 2 semanas después de iniciar el tratamiento con erlotinib.
en el pecho, el abdomen y la pelvis tomografías computarizadas (64 Brillance Philips Medical System®, Francia) fueron adquiridos desde el vértice del pulmón de la sínfisis del pubis después de una embolia intravenosa de 130 ml de agente de contraste yodado (Xenetix350
®). parámetros de exploración helicoidal eran 130 kVp, mAs 120, 1 segunda rotación, 4 mm de colimación rebanada, 8 mm /s de velocidad y ancho de la cama la sección 3 mm
análisis y respuesta Imagen evaluación
Los datos CT. fueron interpretados por dos especialistas médicos con experiencia en oncología torácica cegado a los resultados de la PET /CT de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1 criterios [12]) mediante la comparación de la exploración en base CT (CT1) y la tomografía computarizada final (CT2). evaluación de la respuesta terapéutica se definió como: 1) respuesta completa (CR: desaparición de todas las lesiones objeto de estudio); 2) respuesta parcial (PR: al menos 30% de disminución en la suma del diámetro más largo de cinco lesiones diana); 3) enfermedad progresiva (PD: al menos un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de cinco lesiones objeto de estudio); y 4) enfermedad estable (SD: no se produce retroceso suficiente para calificar para PR ni suficiente aumento para calificar para PD). Los pacientes se clasificaron en el grupo de enfermedad progresiva (P) o el grupo de enfermedad no progresiva (NP), incluyendo CR, PR y la respuesta terapéutica SD.
[
18 F] FDG PET interpretación se realizó en un Imagys
® estación de trabajo (Keosys, Saint-Herblain, Francia), cualitativa y semi-cuantitativa por dos médicos con experiencia en medicina nuclear, cegados a los resultados de la evaluación clínica y convencionales. Cualquier foco de aumento de [
18 F] FDG captación sobre el fondo no se encuentra en las zonas de [
18 F] FDG captación normal y /o [
18 F] FDG excreción fue considerada como positiva para el tumor. Para los análisis semi-cuantitativo de [
18 F] FDG, regiones 3D de interés (VOI) se colocaron sobre todas las lesiones que se consideran positivos para el tumor mediante el uso de Imagys
® software (Keosys, Francia). El valor máximo de captación estándar (SUVmáx) se calculó utilizando el único píxel más caliente en el interior del tumor VOI. pico SUV también se calculó utilizando un diámetro de 1,2 cm esférica VOI que contiene el SUVmax. Las lesiones óseas no se han tenido en cuenta, ya que se considera que las lesiones no medibles.
Para los pacientes con más de una lesión tumoral, se calculó la suma de SUVmáx y SUVpeak y utilizados para la evaluación de los cambios entre PET1 y PET2. mediciones de PET se realizaron en hasta un máximo de cinco lesiones diana medibles.
Todos los SUVs se normalizaron a la dosis inyectada y el peso corporal del paciente. Los cambios porcentuales en los SUV entre PET1 y PET2 finalmente se calculan de la siguiente manera: Δ
= SUV (SUV
1-SUV
2) /SUV
1. El mismo protocolo se utilizó para PET1 y PET3.
El análisis estadístico
Los datos se expresan como media ± desviación estándar, exceptuado para los datos de supervivencia, que se expresaron como la media. El criterio de valoración principal del estudio fue la comparación de los cambios en el tumor [
18 F] FDG en PET2 frente PET1, PET3 frente PET1 y la posterior evaluación de TC a las 8 semanas después de iniciar la terapia con erlotinib. Se utilizó la prueba de Friedman para comparaciones no paramétrica de medidas repetidas. Los criterios de valoración secundarios fueron determinar el análisis de características operativas del receptor (ROC) para [
18 F] FDG cambia con respecto a la predicción de la respuesta al tratamiento con erlotinib. La relación entre la respuesta metabólica (pacientes estratificados según el valor de la mediana de las variaciones de SUV) y la respuesta clínica se analizó mediante la prueba exacta de Fisher. La supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) se determinaron mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier estándar, y la comparación entre grupos se realizó mediante la prueba de log-rank. SLP se define como el intervalo de tiempo desde la fecha de inscripción en el estudio hasta que los primeros signos de progresión. OS se calculó a partir de la fecha de inscripción hasta la muerte por cualquier causa. Todos los análisis se realizaron utilizando GraphPad versión prisma 4,0 b 2,004 (GraphPad Software, San Diego, CA). El límite de la significación se fijó en 0,05.
Resultados
Población
Doce pacientes elegibles con NSCLC, 6 mujeres (50%) y 6 hombres (50%) con una con una edad media de 60 ± 13 años, fueron incluidos. Dos pacientes presentaron tumores que albergan una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico activación (2573T & gt; G sustitución (p.Leu858Arg) en el exón 21 en un paciente; deleción (L747_E749del) en el exón 19 en el otro paciente). Características de los pacientes se describen en la Tabla 1. La duración media del tratamiento fue de 75 días erlotinib. Debido a la rápida evolución y muerte, PET3 y CT3 no pudieron efectuarse en 2 pacientes.
Tumor
18 F-FDG captación
Los tres [
18 F] FDG PET /CT exploraciones fueron adquiridas de la siguiente manera: PET1 5 ± 4 días antes de iniciarse el tratamiento, PET2 9 ± 3 días después de comenzar la terapia y PET3 60 ± 6 días después de comenzar el tratamiento con erlotinib. Escaneo comenzó el 68 ± 17 min (PET1), 71 ± 16 min (PET2) y 64 ± 13 min (PET3) después de [
18 F] inyección de FDG de 271 ± 53 MBq (Pet1), 270 ± 61 MBq (PET2) y 263 ± 54 MBq (pET3). nivel de glucosa en sangre era de menos de 1,5 g /l para todos los exámenes de PET, es decir, 1,1 ± 0,1 g /L para PET1, 1,1 ± 0,2 g /L para el PET 2 y 1,1 ± 0,2 g /L para PET3. No paramétrico de Friedman pruebas no mostraron ninguna diferencia significativa entre PET1, PET2, y por el tiempo PET3 captación de FDG, se inyecta dosis de FDG o glucosa en la sangre.
Cincuenta y cinco lesiones fueron descritas en PET1 antes del tratamiento y 45 lesiones eran definido como lesiones diana para la evaluación de PET de la respuesta al tratamiento (hasta cinco lesiones más hipermetabólicas por paciente, con una media de 3,8 lesiones /paciente). El tumor SUVmáx media de los más [
18 F] FDG-ávido lesión (SUVmáx) fue 10.0 ± 4.7 para PET1, y no varió significativamente con el tiempo con una media de 10,1 ± 6,6 para PET2 y una media de 9,1 ± 5,6 para PET3 (P = 0,97). El SUVpeak fue de 8.6 ± 4.3 para PET1, 8.1 ± 5.4 para PET2 y 7.1 ± 4.6 para PET3 y no varió con el tiempo (p = 0,60).
No se observó ninguna variación en el tiempo de las sumas de SUV . La suma media de tumor SUVmáx de todas las lesiones objeto de estudio fue de 30,1 ± 19,5 para PET1, 27,5 ± 17,7 para PET2 y 28.3 ± 22.4 para PET3 (P = 0,83). Sumas de SUVpeak de todas las lesiones tratadas fueron 22.7 ± 14.3 para PET1, 20,6 ± 13,4 para PET2, y 22,2 ± 18,6 para PET3 (P = 0,44).
[
18 F] Respuesta de la FDG-PET convencional frente evaluación
datos de la exploración TC fueron interpretados por los médicos del pecho cegados al PET /CT scan resultados (Tabla 2). Evaluación de la respuesta al tratamiento de acuerdo con RECIST 1.1 criterios demostró 7 pacientes con enfermedad progresiva (grupo P) y 5 pacientes con enfermedad no progresiva (grupo NP) incluyendo 4 casos de enfermedad estable (SD) y 1 respuesta parcial (RP).
en el análisis ROC, el AUC para la predicción de la enfermedad no progresiva por PET2 fue de 0,86 (IC del 95%, 0,62 a 1,1 p = 0,04), lo que corresponde a un máximo de especificidad y sensibilidad de 0,80 0,86 para la enfermedad no progresiva en un punto de corte de la reducción del 21,6% en SUVmáx (Figura 1) y un valor predictivo positivo (VPP) de 0,86, un valor predictivo negativo (VPN) de 0,80, con una precisión de 0,83 y un máximo índice Youden de 0,65. El uso de este valor de corte SUVmáx clasificó correctamente 11/12 pacientes (7 con la verdadera enfermedad progresiva (Figuras 2 y 3); 4 con enfermedad no progresiva verdadera (Figuras 4 y 5); 1 con enfermedad progresiva falsa (Figura 6 ). no progresión después de 2 meses de tratamiento fue significativamente más frecuente en los pacientes con un descenso temprano en SUVmáx del 21,6% o más (p = 0,01, prueba exacta de Fisher). El único paciente mal clasificados (paciente#9, enfermedad progresiva falsa en PET2 frente PET1) muestra un incremento de 16,4% de SUVmax, pero la progresión metabólica no se confirmó en PET3, con una disminución de 5,4% de SUVmax comparación con PET1. se observaron resultados similares para SUVpeak, como la enfermedad no progresiva después de 2 meses de tratamiento fue significativamente más frecuente en los pacientes con una disminución en SUVpeak de al menos 17,6% en PET2 (P = 0,01, prueba exacta de Fisher). resultados similares se obtuvieron también en términos de AUC, sensibilidad, especificidad, PPV, NPV, y la precisión y con la misma clasificación de pacientes (7 con enfermedad progresiva verdadera; 4 con enfermedad no progresiva verdadera; 1 con enfermedad progresiva falsa).
Cada barra roja o verde representa un paciente NP o P, respectivamente.
paciente progresiva con NSCLC lóbulo superior derecho asociado a la linfadenopatía mediastínica, pulmonar y metástasis óseas (paciente#2). Suma de la SUVmax de los 5 lesiones más hipermetabólicos (2 lesiones pulmonares, 2 ganglios linfáticos mediastínicos, una lesión hiliar) fueron 35,2, 44,3 (+ 26%) y 59,9 (+ 70%) para PET1, PET2 (% versus PET1) y PET3 (% versus PET1), respectivamente. Sobre la base de un valor de corte de SUVmáx de -21,6, el paciente fue clasificado como PM en PET2, de acuerdo con la evaluación RECIST en la TC (realizó 57 días después de comenzar erlotinib). mP fue confirmada el PET3 con la aparición de una nueva lesión (adenopatía subcarinal) y un aumento del 70% de SUVmáx.
paciente no progresiva con el lóbulo superior derecho NSCLC asociado con linfadenopatía mediastínica, pulmón, hígado y metástasis óseas (paciente#6). Suma de la SUVmáx de los 5 lesiones más hipermetabolismo (2 lesiones pulmonares, 2 ganglios linfáticos del mediastino, una lesión del hígado) fueron 45,6, 19,7 (-56,7%) y 12.7 (-72%) para PET1, PET2 (% contra PET1) y PET3 (% versus PET1), respectivamente. Sobre la base de un valor de corte de SUVmáx de -21,6, el paciente fue clasificado como MNP en PET2, de acuerdo con la evaluación RECIST en la TC (realizó 58 días después de comenzar erlotinib). MNP fue confirmada el PET3 de extinción casi completa de las diversas lesiones y una disminución del 72% de SUVmáx.
Pacientes con CPNM lóbulo superior derecho asociado a la linfadenopatía subcarinal y la metástasis de pulmón ipsilateral (paciente#9). Suma de la SUVmáx de las lesiones más hipermetabolismo (2 lesiones pulmonares, 1 de los ganglios linfáticos del mediastino) fueron 25,2, 29,3 (+ 16,3%) y 23,8 (-5,4%) para PET1, PET2 (% contra PET1) y PET3 (% contra PET1 ), respectivamente. Sobre la base de un valor de corte de SUVmáx de -21,6, el paciente fue clasificado como PM en PET2, en contraste con la evaluación RECIST en la TC (realizó 71 días después de comenzar erlotinib). Este paciente fue posteriormente reclasificadas como MNP en PET3 de acuerdo con la evaluación RECIST con una disminución del 5,4% de SUVmáx (cut-off: 18,5%).
9/10 pacientes, el análisis semi-cuantitativo de PET3 reveló información de respuesta concordantes con los estudios PET2. ROC análisis también se realizaron los cambios de SUV entre PET1 y PET3. Para SUVmáx, sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y precisión fueron de 0,8, 1, 0,83, 1 y 0,9, respectivamente, para un valor de corte -18.5% y una AUC de 0,76 IC (95%; 0,44 a la 1,08; P = 0,17). Para SUVpeak, sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y precisión fueron de 1, 0,8, 1, 0,83 y 0,9, respectivamente, para un valor de corte -3,9% con una AUC de IC: 0,8 (95%; 0,5108 a 1,089; p = 0,12). Los pacientes se clasificaron de forma idéntica con SUVmax y SUVpeak (4 con la verdadera enfermedad progresiva, 5 con enfermedad no progresiva verdadero y uno con enfermedad falsa no progresiva). Debido a la aparición de nuevas lesiones en PET, el paciente#7 que fue falsamente clasifica como NP mediante el análisis semicuantitativo de la PET se reclasificó correctamente como P. Por último, PET3 clasificó correctamente los 10 pacientes (5 en el grupo P; 5 en el grupo NP) en los que un tercio [
18 F] FDG-PET se llevó a cabo, en comparación con la evaluación RECIST (P = 0,0079, prueba exacta de Fisher).
paciente resultado
SLP y la SG fueron 91 y 338 días, respectivamente. Utilizando el SUVmáx o SUVpeak de corte definido por análisis ROC en PET2, los pacientes se clasificaron en 2 grupos: metabólica progresiva (n = 8; MP) o metabólica no progresiva (n = 4; MNP). MNP pacientes mostraron PFS prolongada (n = 4; mediana de supervivencia de 292 días) en comparación con los pacientes MP (n = 8; mediana de 64 días) (HR, 0,27; IC del 95%, 0,04 a 0,59; p = 0,007; Figura 7). PFS mejorados observados en pacientes MNP fue seguido por una supervivencia prolongada (1031 días frente a 1249 días; HR, 0,34; IC del 95%, 0,06 a la 0,84; p = 0,03; Figura 7). El primer paciente con mutación de EGFR mostró una SLP y la SG de sólo 190 días y 296 días, respectivamente, debido a la toxicidad de erlotinib (grado IV neurotoxicidad) lo que resulta en la interrupción temprana del tratamiento. El segundo paciente con mutación de EGFR logró el PFS y OS más larga (727 y 1249 días, respectivamente).
No hay diferencia estadísticamente significativa (p = 0,007) de la SSP se observó entre los pacientes (MNP) metabólicas no progresivas ( mediana de la SLP, 292 días, rango, 190-727) y metabólicos (mP) pacientes progresivos (mediana de la SLP, 64 días; rango: 37-216). Mejoría en la SSP en pacientes no progresivos se asoció con una supervivencia prolongada (MNP; n = 4; mediana de SG: 1031 días; 296 a 1249 días frente MP; n = 8; 337, 5 días; 71 a 734 días) (HR, 0,34 ; IC del 95%, 0,06 a la 0,84;. P = 0,03) guía empresas
Discusión
a pesar del uso generalizado de [
18 F] FDG-PET /CT en el CPNM puesta en escena, un estudio a gran escala fracasó recientemente para confirmar un aumento de la supervivencia global en pacientes con CPNM. [17] Este resultado pone de relieve el valor de [
18 F] FDG-PET /CT en las necesidades clínicas insatisfechas, como la predicción de la residual CPCNP después de la cirugía [18], la terapia neoadyuvante [19] o la terapia antineoplásica. aparecería [20] Predicción de la respuesta a los tratamientos antineoplásicos estar particularmente adaptada a las terapias dirigidas que no inducen una rápida reducción del tumor. modelos preclínicos de NSCLC han validado esta hipótesis con gefitinib [21] y erlotinib. [22] Este método original podría compensar la debilidad de los criterios RECIST y ha dado lugar a la propuesta de evaluación de los nuevos criterios de la adición evaluación metabólica por la FDG-PET para TC. [23] el valor de la PET en la evaluación de la respuesta a las nuevas terapias dirigidas surgió en la década de 2000 s con los primeros informes sobre la eficacia de mesilato de imatinib en Gastro intestinal tumor estromal (GIST). Posteriormente, muchos estudios han confirmado que el PET es capaz de identificar muy temprano (es decir, sólo 24 horas después del inicio del tratamiento) una disminución en el metabolismo de la glucosa, que se correlaciona con la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión de los pacientes con GIST. [24], [25]
en el presente estudio exploratorio, una disminución en SUVmáx de al menos el 21,6% poco después de comenzar la terapia (9 ± 3 días) fue capaz de discriminar progresiva de los pacientes no progresivos y se asoció con mejora de la SSA y la SG. Este resultado confirma los resultados de Mileshkin et al., Que mostró, en una serie de 51 pacientes que recibieron un tratamiento de segunda o tercera línea con erlotinib, que una (14 días) [
18 F] respuesta metabólica parcial FDG-PET temprana se asoció con una mejor SLP y la SG, incluso en la ausencia de respuesta RECIST posterior. [26]
Evaluación de la respuesta por [
18 F] FDG-PET se puede realizar de forma semicuantitativa, por ejemplo mediante el establecimiento de un SUV de corte para discriminar pacientes progresivos metabólicos de los pacientes progresivos no metabólicos. Esta clasificación de pacientes (MP /MNP) parece ser más apropiado para evaluar la respuesta al tratamiento citostático que está diseñado para estabilizar la enfermedad, en lugar de lograr una respuesta completa. La principal dificultad de este enfoque es la superposición de los cambios de SUV entre los pacientes MP y MNP. Por otra parte, diferentes variaciones de corte se puede esperar en función de los tipos de SUV medidos, los tipos de medicamentos que se utilizan y los tipos de tumores, lo que aumenta la dificultad de establecer un SUV de corte fiable. Sin embargo, a pesar de la ausencia de consenso sobre el valor de corte más adecuado, se admite generalmente que la razón de la respuesta metabólica o no progresión del tumor se redujo [
18 F] captación tumoral de FDG o al menos la estabilidad de captación tumoral con el tiempo, respectivamente.
Otra limitación del análisis semicuantitativo de la FDG-PET es que no tiene en cuenta el desarrollo de nuevas lesiones. Sin embargo, la detección PET de nuevas lesiones temprano en el curso de la terapia se ha informado a ser un factor predictivo fuerte, independiente de OS en pacientes con CPNM tratados por inhibidor de EGFR [27]. Nuestros resultados son consistentes con esta observación, como nuevas lesiones ocurrieron en 2/8 pacientes correctamente clasificados como progresivo sobre PET2 y en 4/5 pacientes clasificados correctamente como progresivo sobre PET3. Un paciente (paciente#7) se reclasificó como PM en PET3 debido a la aparición de una nueva lesión, a pesar de una disminución de SUVmáx por debajo del valor de corte.
Al igual que en nuestro estudio, los estudios anteriores no pudieron demostrar ninguna diferencia entre SUVmáx y SUVpeak. [22], [28] Sin embargo, SUVmáx sigue siendo el estándar para la semi-cuantitativa [
18 F] evaluación de la FDG-PET, probablemente porque es un parámetro que se puede reproducir de forma fiable por operadores independientes. Es de destacar que, en nuestro estudio, no se observaron diferencias significativas en los valores medios de SUV entre PET1, PET2 y PET3, lo que puede explicarse por la naturaleza del tratamiento citostático.
11/12 pacientes se clasificaron correctamente (P contra NP) por PET2 y 10/10 fueron clasificados correctamente por PET3 aplicando el SUV de corte determinado por análisis ROC. En 9/10 pacientes, PET3 reveló información de respuesta concordantes con PET2. El único paciente con resultados discordantes [
18 F] FDG-PET fue clasificado por el análisis SUV como progresista en PET2 y no progresiva en PET3. La glucosa en sangre, la dosis inyectada o tiempo de absorción fueron normales y /o no significativamente diferente entre PET2 y PET3 (1,16 y 1,4 g /l; 261 y 262 MBq; 60 y 75 min, respectivamente) con exclusión de cualquier error relacionado a la metodología. Un fenómeno brote podría proponerse, como se ha descrito en varias ocasiones en [
18 F] FDG-PET durante los tratamientos citotóxicos para el carcinoma de células escamosas, en pacientes con cáncer de próstata con metástasis óseas [29] - [33] y los pacientes particularmente NSCLC tratados con erlotinib que presenta una respuesta ósea brote osteoblástica imitando progresión de la enfermedad. [34] Benz et al también describen un caso de ataque de asma en PET temprana en un paciente NSCLC tratado por erlotinib. [27] Otra explicación es que el P /clasificación NP probablemente aumenta los desajustes de las evaluaciones de respuesta, en relación con un resultado discordante de los pacientes con enfermedad estable. [27]
Nuestros resultados sugieren que la eficacia terapéutica, SLP y la SG de la terapia con erlotinib puede predecirse 2 semanas después de comenzar el erlotinib . Estos datos son consistentes con los datos de un estudio retrospectivo recientemente publicado por Kobe et al. [26], [35] En la actualidad, la terapia contra el cáncer se monitoriza actualmente en el contexto de los cánceres sensibles a las hormonas por ensayo regular de los marcadores tumorales ( tales como el antígeno específico de la próstata en el cáncer de próstata). La eficacia de la terapia hormonal se refleja por una disminución en los niveles en sangre del marcador. Cuando el marcador se mantiene elevada, la terapia hormonal se considera que es ineficaz y por lo tanto se detiene. La PET repetida puede ser considerado como un enfoque prometedor para evaluar la terapia del cáncer, tales como terapias dirigidas que no inducen la reducción del tumor. Este nuevo enfoque parece estar apoyada por los resultados de los últimos ensayos clínicos. El "Tarceva frente a docetaxel o pemetrexed para la segunda línea de quimioterapia del estadio avanzado NSCLC 'ensayo (TITAN) no demostró una mejora de la SG con erlotinib en comparación con la quimioterapia en pacientes con CPNM no seleccionados recibir la segunda línea de tratamiento (HR = 0,96; IC del 95%, 0,78-1,19;. p = 0,73) [36] en un grupo similar de pacientes con CPNM, los resultados del ensayo MEDIDA indicó un aumento muy significativo de la SLP a favor de docetaxel (HR = 0,71; IC del 95%, 0.53-0.95; p = 0,02) en comparación con erlotinib. [37] Consideramos que la evaluación de la respuesta metabólica al erlotinib podría proporcionar información útil para identificar rápidamente a los pacientes en los que el tratamiento con erlotinib es ineficaz, especialmente en pacientes sin mutaciones de EGFR EGFR-activación o estado desconocido. [
18 F] FDG-PET también podría convertirse en una herramienta teranóstico para los médicos. Al detener la terapia ineficaz anterior, los médicos pueden proponer otras drogas rápidamente a una mayor proporción de pacientes con buen estado funcional.
Este enfoque podría aumentar el número de pacientes incluidos en los primeros ensayos y acelerar el desarrollo de fármacos. Sin embargo, ningún estudio médico-económica se ha llevado a cabo para determinar si los costes adicionales inducidos por [
18 F] FDG-PET son compensados por los costes reducidos de drogas (erlotinib), la asistencia médica inducidos por efectos secundarios. Nuestro estudio pone de relieve la necesidad de realizar más estudios prospectivos y aleatorizados para evaluar el uso de teranóstico [
18 F] FDG-PET para el manejo de la terapia erlotinib en CPNM, incluyendo consideraciones médico-económica.
Conclusión
[
18 F] FDG-PET realiza dentro de dos semanas de iniciar el tratamiento con erlotinib (9 ± 3 días), parece ser capaz de predecir la respuesta morfológica a los 2 meses de acuerdo con los criterios RECIST. [
18] FDG-PET puede ser clínicamente útil para la evaluación temprana de terapias dirigidas como una herramienta teranóstico.
Reconocimientos
Nathalie bayeta, MD, Universidad de Angers, CHU Angers, Pôle des Spécialités Médicales et Chirurgicales Intégrées, departamento de Pneumologie, Angers, Francia |